Según la leyenda, cualquier persona que coma carne de sirena conseguirá la inmortalidad. Pero como toda leyenda, esta es demasiado optimista, ya que la carne de un ser eterno puede ser una medicina milagrosa o un espantoso veneno, y la mayoría de los que la comen, en vez de volverse inmortales se transforman en monstruos sin mente conocidos como “los fallidos”. Mermaid Saga cuenta momentos de la vida de Yuuta, un joven que hace más de 500 años se volvió inmortal y ahora vaga por el mundo en busca de una sirena que, según le dijeron, pueda revertir su condición para así cumplir su sueño de envejecer y morir como cualquier humano común y corriente.